王毛仲是高句丽人，因父亲游击将军王求娄获罪，家道中落，他沦落到临淄王李隆基身边做侍从。但他生性机灵，头脑活络，很快被李隆基便选为贴身护卫侍从。七〇八年，李隆基被改封为楚王兼潞州别驾。七一〇年回到都城长安，李隆基发现朝廷形势诡谲，便有意结交万骑军官，到底是王爷出身，频繁接触万骑军官诸多不便，便派王毛仲来打理此事务。作为李隆基的心腹联络人，王毛仲在唐隆政变前积极为其培植势力，先后结交了万骑果毅李守德、葛福顺、陈玄礼等人——其中葛福顺与陈玄礼身处禁军万骑营，官职虽不高却在军中影响甚大；还有掌管皇家禁苑、可借此秘密潜入皇宫大内的苑总监钟绍京，以及太平公主之子薛崇简，这些力量后来都成为李隆基发动政变的重要支撑。
唐中宗李显是个扶不上墙的烂泥巴，便宜了皇后韦香儿，这个女人梦想当个武则天第二。她的女儿安乐公主李裹儿也野心勃勃，韦后因担心与情人马秦客、杨均的丑行暴露被诛，安乐公主则渴望韦后临朝后自己能成为皇太女，母女俩联合马秦客、杨均合谋，向唐中宗进献毒饼，毒死了他，随后扶太子李重茂登基，改元唐隆。
宫廷政变发生后，李隆基决意发起反击，就在这紧要关头，王毛仲却因心生畏惧失踪了两三天，急得李隆基寝食难安，好在最终还是寻到了他。王毛仲知道事情已经到了紧急关头，当即引领万骑营突入宫殿。七月二十一日，时近二更之时，葛福顺拔剑直闯羽林营，将禁军头目韦跨、韦播、高嵩三人斩首示众；三更时分，李隆基率兵进入宫中，羽林军攻入大内后，安乐公主正对着镜子画眉时被士兵斩杀，武延秀被斩首于肃章门外，韦后惶惑中逃入飞骑营，被飞骑兵斩首。此外，韦氏集团的宗楚客、上官婉儿等内乱头目也被诛杀。唐睿宗李旦复辟，李隆基改封平王，任殿中监、兼知内外闲厩、押左右厢万骑。王毛仲也水涨船高，授万骑将军，任检校内外闲厩都知监牧使，不久又升为龙武将军。
太平公主李令月贪得无厌，按照唐代惯例，公主食封户不超过三百五十户，武则天怜爱她，打破惯例将她的封户扩大为一千二百户。因为铲除韦后立有大功，她的封户增至三千户，之后李显继位又将其封户提升为五千户，唐睿宗李旦复辟后更是把她的封户提升到一万户，这已是普通亲王的十倍，其他公主的三十多倍，但她仍不满足，要挟唐睿宗封她为皇太女，遭到拒绝。七一三年，唐睿宗自为太上皇，让太子李隆基即位。太平公主铤而走险，竟然蓄谋发动政变。李隆基决断以快打慢，粉碎此次内乱。王毛仲率领三百余兵马火速突入宫中，迅速控制羽林军杀死太平公主死党中书令崔湜、太子少保薛稷、左右羽林大将军常元楷、李慈，进而杀死宰相萧至忠、岑羲，尚书右仆射窦怀贞自杀，赐死太平公主于家中。王毛仲立有大功，晋升辅国大将军，随后为左龙武卫大将军，封霍国公。他素怀领兵之志，七二一年任朔方道防御讨击大使，遂得偿所愿。。
七二四年，唐玄宗李隆基封禅泰山，王毛仲精心挑选数万战马随行，按毛色列队，远观如锦绣铺地气势恢宏，让皇上龙颜大悦，当场加封他开府仪同三司。这个开府仪同三司地位够高的了，自玄宗即位十五年间，只有四人享有此头衔，一是唐玄宗王皇后之父王仁皎，另两个是名相姚崇、宋璟，第四位便是王毛仲。他的两位夫人也随之获享荣光，已氏夫人被封为虢国夫人，李氏夫人被封为霍国夫人。儿子王守贞任太子仆，王守廉任太子家令，王守庆任太子率更令，王守道任太子左监门率长史。亡父王秋娄被追赠为秦州刺史、益州大都督。
唐玄宗对他极为倚重，每次设宴时，都让他与诸王一起坐在最前排。两人名为君臣，实际像兄弟，一段时间不见，必然召入宫相见。唐玄宗对王毛仲的物质奖励极为丰厚，每次宫里头赏东西，王毛仲都拿双份。不仅如此，王毛仲的儿子们待遇也不低，生下来就都被封为五品官，还经常被召进宫里和皇太子一起玩，就是宰相的儿子也没有这样的待遇。照理说，得到皇帝如此的厚爱也该知足了，可王毛仲却并不满足，自恃功高，一心想要更进一步。显然，地位日隆的王毛仲，已然志得意满、骄矜自傲起来。
他最瞧不起的就是宦官，内给事高力士是大太监，在粉碎韦后宫廷政变、铲除太平公主一伙两次行动中也立下了大功，被封为右监门卫大将军、知内侍省事。两人可算是唐玄宗的左膀右臂，但王毛仲不屑与其为伍，经常揶揄他。一次饮酒时，有人开玩笑：“霍国公呀，你先给太子李隆基养马，眼下还是给皇上李隆基养马，主子都进步了，而你就是一辈子养马的命。”
王毛仲也许酒劲上来了，嚷着说：“唉，我虽然是马夫，但也管着高力士那个畜生！谁让他是三品，我是一品呢？谁让他姓冯，他不就两匹马吗？我呢，管养四十三万匹马呢！不但他，他们全家全家族都归我管，都怕我！他们祖上也一样，他的祖先做过我们高句丽人的阶下囚，最后还被我们杀了。所以他永远在我面前抬不起头来！”在座众人听罢，无不哄然大笑。
王毛仲说这些话太过格了，不只是羞辱了高力士本人，居然羞辱了人家的祖宗八代。原来高力士本名冯元一，是姓冯的后代，被宦官高延福收为养子。他祖先是十六国时期北燕第二位君主文成帝冯跋。四三六年，北魏灭北燕，昭成帝冯弘逃亡高句丽，之后高句丽将冯弘及其子孙十多人全部杀掉了。冯家流落岭南后，被武则天惩处，高力士十六岁被迫当太监。所以要是论起来跟王家还有世仇。高力士当即向唐玄宗诉说，并担心其人可能威胁皇上统治。唐玄宗却不以为意：“哎呀，你多虑了，王毛仲他还是忠于朕的。他本就是心思纯粹的军人，断不会结党营私、玩弄权术。你这是杞人忧天，以后没有证据，不准再来告黑状！”高力士知道自己是告不倒王毛仲的，便设法让他人向皇上进言。
高力士做媒，将吏部侍郎齐澣女儿说给葛福顺儿子葛喜为妻。葛家正要提亲，王毛仲阻止道：“虎子怎么能娶太监好友之女？他们主动讨好你，是懦夫行为！老葛啊，我们是武将，你应该要像当年的关公一样，拒绝懦夫孙权的提亲！不然，那太丢脸了！”随后强烈要求将自己的女儿许配给葛喜。
齐澣脸丢大了，有一次，他单独入奏皇上，说道：“王毛仲跟葛福顺联姻，分明有企图，小人宠极则奸生，若不预图，恐为后患，惟陛下思之。”唐玄宗听后叫他保密，不忙去惊动他们。君臣相约好的，不料齐澣自己却泄密。大理丞麻察被贬为兴州别驾，齐澣设宴送别，席间不慎将保密之事吐露了出来。麻察随后向唐玄宗告密，显然是小人行事，想借此为由留京。君不密则失臣，臣不密则失身。此次失密，事态之严重不言而喻。
事有凑巧，葛福顺家里举行婚礼，齐澣心里有气，便前去大闹婚宴。葛福顺儿子葛喜也是万骑将军，当即跟齐澣大打出手。唐玄宗闻讯震怒，当即将麻察、王毛仲、葛喜三人都流放到远处。齐澣被贬为高州良德县丞。葛喜却被王毛仲出钱给办事人，留在自己的府中逍遥。
万骑将军马崇正白天公然杀人，被法司捕获。王毛仲却极力营救，全然不顾国家法度，引起唐玄宗不满，但隐忍不发。他还意图巩固实权，竟向皇上索要兵部尚书一职。唐玄宗犹豫了一下，随后断然拒绝了他的请求。没想到王毛仲听到这个消息，大失所望，还把对皇帝的不满摆在了脸上，这让玄宗很不高兴。
七三〇年年底，王毛仲的小老婆给他生了个儿子，过洗三朝时，唐玄宗没忘送上一份厚重的礼物，还授予他刚出生的儿子五品官。以常人的眼光看，皇帝送上如此大礼，王毛仲不说涕泪横流，也应该感恩戴德，磕头谢恩，可他竟然抱着襁褓中的婴儿很不高兴地说：“这孩子难道就不配当三品官吗？”高力士回来一汇报，玄宗立刻就生气了：“昔日诛杀韦氏时，此贼就心怀二意，朕一直隐忍不发；如今竟敢为了一个婴儿埋怨朕，简直蔑视皇权，真是个不知道感恩的奴才！”
高力士躬身道：“皇上，奴才还有一事上奏，奴才在王家的酒宴上，竟然看到葛喜，原来他没有被外派，而是偷偷藏在王毛仲家里！”这一下，坐实了王毛仲的欺君之罪。王毛仲行事愈发恣意，竟发文书至太原，索要兵器。太原少尹严挺之闻讯即刻将此事上奏皇帝。
唐玄宗为消除后顾之忧，当即下诏，以其心怀怨望、骄横不法罪名贬王毛仲为瀼州员外别驾。随后控制局势，随后将王毛仲的同伙全部贬谪，左领军大将军、耿国公葛福顺贬为壁州员外别驾，左监门将军、卢龙县子唐地文贬为振州员外别驾，右武卫将军、成纪县侯李守德贬为严州员外别驾，右威卫将军王景耀贬为党州员外别驾，右威卫将军高广济贬为道州员外别驾。王毛仲的四个儿子王守贞贬为施州司户，王守廉贬为溪州司户，王守庆贬为鹤州司仓，王守道贬为涪州参军。王毛仲在就任的路上来到永州，第二道圣旨送达，原来是皇上派人将他勒死，落得个凄惨的下场。
老子说：“祸莫大于不知足，咎莫大于欲得。”王毛仲的人生悲剧，根源正在于不知足。
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